【原文标题】Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease
【标题翻译】烟酰胺单核苷酸通过抑制JNK信号通路的激活来改善阿尔兹海默症
【文献作者】Zhiwen Yao, Wenhao Yang, Zhiqiang Gao, Peng Jia
【发布杂志】Neuroscience Letters
【发布时间】2017.04
【影响因子】2.173
【文献解读】
阿尔茨海默症(Alzheimer disease;AD)俗称“老年痴呆症”,是一种常见的神经退行性疾病,大多数患者都是在65岁以后发病。大热的电视剧《都挺好》,晚年的苏大强就是阿尔兹海默症的典型人物。记忆障碍、失语、认知障碍、执行功能障碍、视觉空间技能损害、人格和行为改变、全面性痴呆等。临床表现为因其对大脑造成的不可逆性伤害和对生活造成的严重困扰,成为了当今科学界举力攻克的重要目标。
对阿尔兹海默症患者的脑部进行研究发现,患者大脑中含有高浓度的淀粉样斑块(amyloid plaques),这种斑块就是Aβ淀粉样蛋白(amyloid β-protein),这类蛋白对神经元细胞具有毒性,能够损伤神经元细胞内部的线粒体,导致钙离子内流,引发神经炎症,从而严重影响神经元的正常生理功能。NAD+对脑代谢至关重要,并可能影响记忆和学习。烟酰胺单核苷酸(NMN)是NAD+的重要前体,是在烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)反应期间产生的。NMN因其对线粒体与Aβ淀粉样蛋白低聚物的调节作用因而对治疗阿尔兹海默症具有非常积极的影响。
c-Jun N-末端激酶(JNKs)是一个蛋白激酶家族,在应激信号通路中起核心作用,这些通路涉及到基因表达、神经可塑性、再生、细胞死亡和细胞衰老的调节。JNK的激活被认为是调节凋亡信号通路的关键元素。JNK的激活会促进神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(AD)相关的病理性细胞死亡。大量的研究报道了转基因AD小鼠模型和AD病人中存在JNK活性异常增加的现象。
一项研究旨在找出NMN在阿尔兹海默转基因模型小鼠中的潜在治疗作用及其潜在机制。研究发现,与对照组小鼠相比,NMN在认知功能障碍的行为测量中产生了实质性的改善。此外,NMN治疗显著降低了转基因AD小鼠的Aβ淀粉样蛋白生成,使淀粉样蛋白斑块减小,改善了突触缺损及炎症反应。从机制上讲,NMN有效地控制了JNK的激活。此外,NMN通过介导模型小鼠淀粉样前体蛋白(APP)裂解分泌酶的表达,有效地促进了APP的产生并抑制了Aβ淀粉样蛋白。
本研究提供了必要的临床前证据,证明NMN可以逆转认知缺陷,至少部分通过抑制JNK激活来发挥作用。根据该项研究的发现,NMN可能成为AD疾病修饰治疗的新靶点。
【文献总结】
淀粉样β(Aβ)低聚物是阿尔茨海默氏病(AD)治疗中的主要神经毒性药物。补充烟酰胺单核苷酸(NMN)在试验中能有效改善AD模型鼠的认知障碍,并有助于减少Aβ的产生,改善突触缺损及炎症反应。从机制上讲,在转基因AD小鼠模型和AD病人中存在JNK活性异常增加的现象,NMN可以有效地控制JNK的异常激活。
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【延伸阅读】
APPswe/PS1dE9转基因小鼠:是近年培育的一种新型APP/PS1转基因小鼠模型,其中APPswe是指将APP末端序列的595、596位点的Lys和Met分别被Asn和Leu取代,PS1dE9则是家族性阿尔兹海默疾病中发现的早老素( presenilin, PS) 1基因的第9个外显子(dE9)缺失突变。
NAMPT:nicotinamide phosphoribosyl transferase,烟酰胺磷酸核糖转移酶,又称为内脏脂肪素(visfatin)和前B细胞克隆增强因子(pre-B cell enhancing factor,PBEF),是NAD补救合成途径中的限速酶。Nampt通过调节细胞内NAD水平间接调控NAD依赖蛋白的活性,如组蛋白去乙酰化酶家族成员Sirtuins和多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)。(nicotinamide phosphoribosyl transferase,Nampt)又称为内脏脂肪素(visfatin)和前B细胞克隆增强因子(pre-B cell enhancing factor,PBEF),是NAD补救合成途径中的限速酶。
【文献节选】
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